每日精选：出海遭遇“退货” 诺诚健华头顶的“皇冠”会掉落吗？

《科创板日报》2月16日讯（记者金小莫）诺诚健华-U一则公告，像是一盆冷水，泼在了创新药火热的脸上。

诺诚健华-U在15日晚间公告中称，公司已收到来自医药巨头BiogenInc.（下称：渤健）的通知，后者决定为“便利”而终止此前与公司达成的一笔海外授权协议——也就是说，诺诚健华被“退货”了。

虽然媒体“曝光”不多，但因知名结构生物学家施一公博士是诺诚健华的联合创始人之一，因此，诺诚健华在行业内也算是明星企业，关注度很高。此次遭遇“退货”，又会对诺诚健华造成哪些影响呢？

(资料图片仅供参考)

股价跌平

最直接的损失，无疑是资金。

本来，若协议达成，诺诚健华有望获得1.25亿美元的首付款，以及至多8.125亿美元的潜在临床开发里程碑和商业里程碑付款，另有资格获得基于净利润销售额的分层特许权使用费。“退货”后，除1.25亿美元的首付款不可退换、不予抵扣外，据诺诚健华对《科创板日报》记者的表述，其他已确认收入也不会受此影响，但更“大头”的收入应是打了水漂。

更难修复的则是市场对于诺诚健华的信心。

此次遭“退货”的产品是诺诚健华的BTK抑制剂奥布替尼，适应症为：多发性硬化（MS）和其他自身免疫性疾病，目前仍在进行二期临床研究。

2021年7月，诺诚健华和渤健就奥布替尼的前述适应症达成合作，将奥布替尼在MS领域的全球独家权利以及除中国（包括香港、澳门和台湾）以外区域内的某些自身免疫性疾病领域的独家权利授予渤健。

这在业内一度传为佳话。

“甜蜜期”尚未过去，风暴随即来临。

据诺诚健华于2022年12月23日晚的公告，美国食品药品监督管理局（FDA）已对奥布替尼用于治疗多发性硬化症（MS）实施部分临床搁置，在美国进行的II期研究将不会开展新的患者招募。原因是：观察到有限数目的药物导致肝损伤的病例。

据《科创板日报》记者观察，坊间有不少媒体、投资者推测认为，可能是因为奥布替尼在治疗MS时，出现了较为严重的肝损伤副作用，这直接导致了渤健的“退单”行为。这一推测如果属实，无疑给奥布替尼判下了“重型”。16日，诺诚健华A、H股股价齐齐暴跌。

有不少投资者私下揶揄称，“以后Biotech出海卖个首付款就可以了，既能撑起估值，还能赚回现金流。”“拿了1.25亿美元的首付款，渤健还付了二期临床的费用，诺诚健华是赚了。”

已于1月向FDA提交新的临床方案

对此，诺诚健华方面向《科创板日报》表示，FDA部分临床搁置和终止合作之间，没有联系，就是公告描述的为便利而终止。

“奥布替尼用于治疗MS的二期临床数据还没有揭盲，外界基于二期临床数据而进行的一系列推测，是没有根据的。”诺诚健华方面表示，相关的中期分析数据预计于今年第二季度会“揭盲”，“届时大家就能看到结果了。”

诺诚健华还表示，企业对于前述数据非常有信心：

一则是因为，前期数据显示，奥布替尼在给药后，脑脊液药物浓度较高。据招股书披露，奥布替尼在150毫克的剂量下给药2小时后，脑脊液药物浓度达到20.1ng/mL。

二则是因为，奥布替尼在除MS以外的其他自身免疫系统疾病领域的治疗上，已披露的治疗数据结果较为不错。

“公司已在国际顶尖学术会议EULAR以重磅口头报告了奥布替尼治疗系统性红斑狼疮II期临床试验所取得的积极效果，公司也观察到奥布替尼治疗原发免疫性血小板减少症从临床前到II期研究中的令人鼓舞的治疗潜力。”诺诚健华表示。

“我们欢迎奥布替尼在自身免疫性疾病领域的全球权益重回公司充满竞争力的管线，未来公司在自免管线的综合布局将有更多主动性和灵活性。”诺诚健华相关负责人表示，其坚信奥布替尼在中枢神经系统的血脑穿透屏障能力，具备抑制B细胞和髓样细胞功能的潜力，有望为所有MS亚型以及其他自身免疫性疾病进展提供有益的临床价值。

至于后续的产品规划，诺诚健华表示，企业正与FDA保持积极沟通，并已于今年1月重新向FDA提交了修改方案；商业化方面，企业考虑继续寻找新的合作伙伴，也不排除自行开发的可能，选择较为灵活多样。

未能经受住考验的“新欢”

如果奥布替尼对于MS确实具有治疗潜力，渤健为何又要“退货”？

另有分析师表示，这可能也与渤健自身的产品开发策略有关。

一方面，被暂停的临床试验何时重启？肝损伤这一副作用是否普遍存在？药物的成药可能性还有多少？这些问题悬而未决，奥布替尼用于治疗多发性硬化症的前景难明，或致使渤健对于当初的licensein决策产生了动摇。

而且，来自外界环境的“噪音”又增加不确定性、更加动摇了信心——包括奥布替尼在内的其他BTK抑制剂，在治疗MS时，接二连三的，都遇到了肝损伤这个副作用。

据公开资料，德国默克的BTK抑制剂Evobrutinib在临床试验中，其治疗组转氨酶升高（记者注：转氨酶是反映肝细胞损伤的指标，转氨酶升高意味着患者的肝功能出现问题）的患者比例达26％；赛诺菲的BTK抑制剂Tolebrutinib也于2022年6月，因肝损伤问题而被FDA暂停了三期临床试验。

同时，渤健自身也遇到了增长困境。美东时间2月15日，渤健公布了2022年财报，销售额同比下降9.7%。

一位美股市场医药分析师表示，从渤健官网信息来看，2023年，企业的发展重点将是能快速起效的抑郁药物Zuranolone，后者疗效明确、有明显差异化优势、现金牛属性强，而在MS产品线中，本来收入就在下滑，为了保证利润率不太难看，必须节省费用支出。

未来仍具有不确定性

奥布替尼治疗MS的疗效到底如何？副作用肝损伤的严重程度又如何？目前，由于缺少数据支撑，要做出这些判断仍存难度。

公开资料显示，BTK是一种非受体酪氨酸激酶，在各种细胞表面受体的信号传导中发挥核心作用。在B细胞癌变之后，BTK会变得异常活跃，BTK抑制剂，旨在阻止BTK的激活，从而阻断信号传导并诱导细胞凋亡，达到对B细胞肿瘤发展的控制作用。

目前，百济神州、诺诚健华的两款国产的BTK抑制剂已获批上市，但适应症均为淋巴瘤。在MS这样的自身免疫系统疾病领域，全球范围内尚无BTK抑制剂获批上市，已在进行临床研究的几个项目都遇到了肝损伤这一问题。

为什么同样是BTK抑制剂，在治疗淋巴瘤的过程中没有因为肝损伤而暂停，却在MS的治疗上因此卡了壳？

一位分析师对《科创板日报》记者表示，这一方面是因为，自身免疫系统疾病的患者对药物安全性有着更高的要求，另一方面，也可能是因为疾病本身的特性决定的。

“肝毒性是抗癌药物的常见副作用，已经有报道乙肝患者使用BTK抑制剂治疗血液瘤会导致肝损伤。”他称，不同的是，当BTK抑制剂被用于治疗B细胞淋巴瘤时，由于患者本身就存有异常B细胞BTK高表达现象，因此，BTK抑制剂的生物利用率较高，肝脏清除量可能相对较低；但在MS患者身上，B细胞本身的功能是正常的，因此肝负担加重，而且部分自身免疫系统疾病患者本身也有不同程度的肝损伤，这些因素可能都会提高BTK抑制剂的肝毒性。

其中真正的原因是什么？到目前为止，仍然缺少科学依据支持。

《科创板日报》记者同时注意到，MS市场是一个非常值得期待的市场，有数据显示，MS在高加索人群中较为高发，病程后期严重影响生活质量，预计全球MS药物有500亿至600亿美元的市场空间。

对于后续事件进展，《科创板日报》记者仍将予以持续关注。

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